1. Introducción

CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy; OMIM#125310) es una arteriopatía sistémica hereditaria de carácter autosómico dominante causada por una mutación en el gen NOTCH3, localizado en el cromosoma 19p13 (1).

2. Epidemiología

Se trata de una enfermedad rara, pues afecta a menos de 1/2000 habitantes. A su vez, es la causa más frecuente de demencia vascular hereditaria y se considera modelo genético de este tipo de demencia y de la enfermedad de pequeño vaso cerebral (SVD). Muir et al. estimaron que la prevalencia real de CADASIL sería de 1/10000 habitantes (2). 

Recientemente, Rutten et al evaluaron las mutaciones de NOTCH3 en un repositorio con análisis genéticos de 60706 individuos (Exome Aggregation Consortium) mostrando que 3.4/1000 individuos padecen CADASIL. Ello muestra que la enfermedad se encuentra infradiagnosticada, probablemente por el coste del análisis genético y el hecho de no tener un tratamiento curativo que motive la identificación de pacientes con CADASIL.

3. Etiopatogenia

El gen NOTCH3 da lugar a un receptor transmembrana necesario durante el período embrionario, para el desarrollo neurológico y vascular. Este receptor está constituido por 3 partes, una zona que se encuentra fuera de la célula (dominio extracelular, ECD), una parte inmersa en la membrana de la célula (dominio transmembrana, TMD) y una zona dentro de la célula (dominio intracelular, ICD).

El motivo por el cual se produce la enfermedad es desconocido. La hipótesis actual es que se producen mutaciones que afectan a aminoácidos cisteína en el ECD de Notch3. Los aminoácidos son los componentes de las proteínas, y en este caso, la afectación de cisteínas produce un mal plegamiento de la misma (Figura 1), su agregación y acúmulo, impidiendo el correcto funcionamiento vascular (5). Por otra parte, no se ha demostrado que la enfermedad se deba a cambios en la función de la proteína, pues en ocasiones esta está conservada a pesar de poseer una estructura alterada.


Figura 1: Representación gráfica de cómo la desaparición de un enlace disulfuro entre dos cisteínas produce un cambio en el plegamiento de una proteína.

Recientemente se han descrito varias mutaciones “atípicas”, pues no afectan a cisteínas, y que causan una patología superponible a CADASIL tanto desde el punto de vista clínico como de neuroimagen. Desde nuestro laboratorio hemos realizado una revisión sistemática de estos casos revelando que varias de estas mutaciones podrían considerarse potencialmente deletéreas, a pesar de no afectar a residuos cisteína (9).

4. Síntomas
Sus principales síntomas son:

1. Migraña, especialmente con aura. Se trata de un dolor de cabeza intenso, frecuentemente pulsátil, que afecta a la mitad de la cabeza, que puede ir asociado de náuseas, vómitos, foto y/o sonofobia. Algunos pacientes con migraña pueden presentar aura, que son episodios de duración entre 5-60 minutos de síntomas neurológicos como visión de destellos luminosos, visión esteroscópica, dificultad para nombrar objetos… Los criterios diagnósticos de la migraña se pueden encontrar en este link.

2. Alteraciones psiquiátricas. Las más habituales son apatía, ansiedad y depresión, cuyas definiciones se encuentran recogidas en el DSM-V(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición).

3. Pequeños ictus isquémicos subcorticales. Se trata de pequeñas lesiones focales, debajo de la corteza cerebral, afectando a la sustancia blanca, que pueden producir síntomas neurológicos. Estos síntomas pueden ser muy divervos, como debilidad, alteraciones de la sensibilidad… o incluso asintomáticos.
La edad media de aparición es entre 46-57 años.

4. Demencia. Se trata de una alteración de las funciones cerebrales superiores como son el lenguaje, memoria, cálculo… que provoca que esa persona sea dependiente para las actividades básicas de la vida diaria como comer, vestirse, ducharse… La edad media de aparición son los 55 años.

Ningún estudio ha podido correlacionar fenotipo-genotipo, es decir, el tipo de mutación con la gravedad de los síntomas. De hecho, individuos de una misma familia, con una misma mutación, pueden tener una evolución y gravedad de los síntomas completamente diferente, es por ello que es difícil poder explicar a un paciente cómo será el curso de su enfermedad.

4. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
La RMN cerebral es la prueba idónea, pudiendo encontrar pequeños infartos subcorticales, microsangrados, dilatación de los espacios perivasculares y un daño difuso de la sustancia blanca cerebral de predominio periventricular y en un amplio número de casos, afectación de la cápsula externa y parte anterior del lóbulo temporal.

Desde el punto de vista histológico, en las biopsias de piel se encuentran depósitos de material granular osmiófilo (GOMs), que son partes del dominio extracelular de Notch3, localizados en las paredes de los vasos sanguíneos, próximos a las células musculares de los mismos.

5. DIAGNÓSTICO
Los GOMs que se pueden encontrar en la biopsia de piel presentan una sensibilidad del 45-96% y una especificidad del 100% para el diagnóstico de CADASIL. Es decir, la aparición de GOMs es prácticamente diagnóstico de la enfermedad, pero el no encontralos no la excluye.

Para el diagnóstico certero de la enfermedad es necesario la realización de un test genético. Este test se realiza a través de una muestra de sangre periférica o saliva. De aquí se extrae el ADN de las células. Posteriormente, se realiza una PCR que es un proceso en el que se van a amplificar distintas partes del gen denominadas exones. Finalmente se realiza la secuenciación para la detección de mutaciones.

6. TRATAMIENTO
Actualmente no hay ningún tratamiento curativo, por lo que simplemente se proporciona uno según los síntomas de los pacientes. Desgraciadamente, para el ictus sólo se dispone de tratamientos antiagregantes, pero no existe evidencia científica de que este tratamiento sea efectivo para pacientes con CADASIL. Por otra parte, los tratamientos actualmente aprobados para la Enfermedad de Alzheimer no se ha demostrado que produzcan beneficio en la demencia del CADASIL.

Recientemente, se ha probado una nueva estrategia, el “exon skipping” (13). Sin embargo, hasta el momento, no se ha estudiado la posibilidad del reposicionamiento de fármacos, consistente en la aplicación de un nuevo uso para compuestos ya conocidos, utilizados para otras patologías. Ello se basa en la biología de sistemas y modelos matemáticos, que integran datos -ómicos, farmacéuticos, farmacológicos y clínicos para simular la fisiología humana, permitiendo dotar de conocimiento sobre la patogénesis de las enfermedades y los efectos terapéuticos de los fármacos. Entre los ejemplos de reposicionamiento se encuentra la galantamina, inicialmente indicada para la poliomielitis, posteriormente aprobada para la Enfermedad de Alzheimer (14).

Por tanto, el conocimiento de la etiopatogénesis de la enfermedad, actualmente en entredicho, podría dar con un tratamiento efectivo para el CADASIL.

BIBLIOGRAFÍA
1. Tournier-Lasserve E, et al. PMID: 8485581
2. Moreton FC, et al. PMID: 24840674
3. Sanchez-Irizarry C, et al. PMID: 15485896
4. De Strooper B, et al. PMID: 10206645
5. Duering M, et al. PMID: 21628316
6. Haritunians T, et al. PMID: 16107360
7. Cognat E et al. PMID: 24425116.
8. Del Río Espínola A. PMID: 20036399
9. Elena Muiño, et al. Systematic review of cysteine-sparing NOTCH3 missense murations in patients with CADASIL clinical suspicion. In: The 2nd European Stroke Organisation Conference. 2016.
10. Primo V, et al. PMID: 27174004
11. Deininger MH, et al. PMID: 12486154
12. Yu Z, et al. PMID: 24606313
13. Rutten JW, et al. PMID: 26912635
14. Ashburn TT, Thor KB. PMID: 15286734